Mitocondria

Mitocondria

Estos son organelos bastante grandes para verse des un microscopio óptico, y según sea el tipo de célula, su estructura general puede ser muy diferente, puede verse como organelos individuales con forma arriñonada, con longitud de 1 a 4 Mm o se puede mostrar como una red tubular interconectada muy ramificada.

En la célula hepática ocupan un 15 a20 % del volumen promedio del mamífero y contienen más de mil enzimas. Estos organelos se conocen como por su función productora de moléculas de ATP que se utilizan en la mayor parte de las actividades celulares que requieren energía. Además, participan en otra actividad no relacionadas como la síntesis de muchas sustancias como ciertos aminoácidos y los grupos hemo, también una participación vital en la captación y liberación de iones calcio, iniciadores de actividades celulares junto al RE regulando el Ca^2+. En el proceso de apoptosis, tiene una función fundamental en la vida de todos los organismos multicelulares.

Membranas mitocondriales

La mitocondria tiene 2 membranas: la membrana mitocondrial externa y una interna, la primera rodea por completo la mitocondria y sirve como un límite externo, mientras que la segunda se subdivide en 2 dominios interconectados con proteínas distintas realizando funciones diferentes. EL primer dominio es la membrana limitante interna que se encuentra justo por dentro de la membrana mitocondrial externa y es muy rica en moléculas encargadas de importar proteínas mitocondriales, l otro dominio se encuentra en el interior del organelo como una serie de hojas membranosas invaginadas llamadas crestas.

Estas membranas dividen el organelo en 2 compartimientos: uno en el interior conocido como matriz y otro entre la membrana interna y externa conocido como espacio intermembrana

Matriz mitocondrial

Además de tener grandes cantidades de enzimas, también consta de ribosomas y varias moléculas de acido desoxirribonucleico. Por lo tanto, las mitocondrias poseen su propio material genético y los mecanismos para producir ARN y proteínas. Este ADN mitocondrial es importante porque codifica 13 polipéptidos mitocondriales que se integran en la membrana interna. Además, codifica de ARN ribosómicos y 22 ARN de transferencia utilizados en síntesis de proteínas dentro de este organelo.

Metabolismo oxidativo en la mitocondria

A partir del proceso de glucolisis realizado en el citosol, suceden 10 reacciones oxidativas de la glucosa, durante este proceso solo se libera una fracción de ATP disponible para la célula y el resto se almacena en piruvato. Los productos de glucolisis, piruvato y NADH pueden procesarse de formas distintas en presencia o ausencia de oxígeno. En presencia de oxigeno se es capaces de extraer grandes cantidades de energía adicional del piruvato y el NADH suficiente para producir mas de 30 moléculas adicionales de ATP. Después el piruvato se descarboxila a acetil-Coa por el complejo multienzimático piruvato deshidrogenasa.

Ciclo del ácido tricarboxílicos

A partir de Acetil-Coa ingresa a la vía del ciclo de Krebs donde suceden reacciones oxidativas en la matriz mitocondrial. Durante este proceso se desprenden 2 carbonos, y en tres de sus acciones producen NADH y FADH. Esta es una vía metabólica critica, debido a que todas las vías catabólicas de macromoléculas terminan en metabolitos del TCA

Función en la formación de ATP

La energía obtenida de los sustratos se utiliza para generar un gradiente iónico atreves de la membrana interna para impulsar muchas actividades como la producción de ATP durante la fosforilación oxidativa, en el que los electrones de alta energía unidos al NADH oFADH2 se transfieren a través de una serie de acarreadores de electrones de la cadena de transportes de electrones

Cuando el NADH es el donador de electrones es aceptados por el complejo I el cual los transfiere a la ubiquinona formando ubiquinol, o si el donador es un FADH2 lo hace con el complejo II y esta a la ubiquinina. La ubiquinina mueve sus electrones a el complejo III por su grupo hemo, y el paso final es una reducción de O2 catalizada por el complejo IV liberando 8 protones a la matriz, 4 de estos forman agua y el resto se liberan en el espacio intermembrana

Translocación de protones y establecimiento de la fuerza protón-motriz

La translocación de protones a través de la membrana interna es electro génico porque aumenta la cantidad de cargas positivas en el espacio intermembrana y el citosol e incrementa las cargas negativas en la matriz. Por lo tanto, hay 2componentes en la formación de gradientes de protones, por la concentración de iones hidrógenos y un gradiente de pH y el otro es el voltaje. Un gradiente tiene componente de concentración químico y otro eléctrico llamado electroquímico. La energía presente en ambos componentes del gradiente electroquímico puede combinarse formado fuerza protón-matriz

Mecanismo para formación de ATP

Una ves establecido el gradiente electroquímico, la sintasa de ATP que es un complejo conformado por una cabeza F1 esférica y la sección basal F0, la región F1 posee 3 dominios para producir ATP, en un mecanismo presentado por el modelo de cambio de unión:

1 - La energía liberada por el movimiento de protones no se usa para generar ADP, sino que cambia la afinidad de unión del sitio activo por el producto

2 - Cada sitio activo adquiere de manera sucesiva 3 diferentes conformaciones con afinidades distintas por los sustratos y productos

3 - el ATP se realiza por catálisis rotatoria, en la que una parte de la ATP sintasa gira con respecto a otra parte

Vía intrínseca de apoptosis

En las mitocondrias hay varias proteínas que son potencialmente peligrosas, que normalmente, están guardadas. Pero por un proceso de señales, que apenas se empieza a entender, las proteínas se activan y la célula se muere.

Como su nombre lo indica, la vía intrínseca se inicia dentro de la célula. Los estímulos internos, tales como un daño genético irreparable, la hipoxia, concentraciones extremadamente altas de calcio citosólico y un stress oxidativo severo, son todos disparadores de la iniciación de la vía mitocondrial intrínseca. Independientemente del estímulo, esta vía es el resultado de una permeabilidad mitocondrial aumentada y de la liberación de moléculas proapoptóticas tales como la citocromo-c hacia el citoplasma. Esta vía está estrechamente regulada por un grupo de proteínas que pertenecen a la familia Bcl-2. La liberación citoplasmática de citocromo-c activa a la caspasa 3 por medio de la formación de complejo conocido como apoptosoma, que está conformado de citocromo-c, Apaf-1 y caspasa 9. Por otro lado, el Smac/DIABLO o la Omi/HtrA2, promueven la activación de la caspasa uniéndose al inhibidor de las proteínas de apoptosis (IAPs) que posteriormente lleva a la disrupción en la interacción de los IAPs con la caspasa 3 o 9, éstas últimas activan las nucleasas que digieren al DNA produciendo la muerte dela celula.

Enfermedades de Mitocondria

Síndrome de Leigh

es una enfermedad neurológica progresiva definida por las características neuropatológicas específicas asociadas a las lesiones del tronco cerebral y de los ganglios basales

Existen alteraciones del ADNmt o del ADN nuclear lo cual afecta a los complejos enzimáticos de la cadena respiratoria, principalmente al complejo I. También afecta a la CoQ y al complejo de la piruvato deshidrogenasa

Se manifiesta después del primer año de vida con encefalopatía de inicio infantil tardío, hipotonía axial severa con afectación ocular, trastornos de sueño y episodios de seudooclusión intestinal

Enfermedad de Alpers

Es una enfermedad en la que alteraciones del ADNmt (deleciones) afecta a citocromo C oxidasa.

La edad más común de inicio está entre los 2-4 años (varía de los 3 meses a los 36 años). Las crisis son con frecuencia la presentación característica, evolucionando a estado epiléptico focal, epilepsia parcial continua, y/o epilepsia mioclónica multifocal. Las crisis pueden responder inicialmente al tratamiento, pero, por lo general, se hacen intratables. También son comunes los dolores de cabeza, las alteraciones visuales y los trastornos del movimiento. La mayoría de afectados desarrolla ataxia cerebelosa. Muchos presentan neuropatía periférica, que se hace progresivamente más común en niños mayores y adultos jóvenes. La pérdida de la función cognitiva progresa a velocidad variable con manifestaciones que incluyen somnolencia, irritabilidad, falta de concentración, pérdida de habilidades lingüísticas y déficits de memoria, concluyendo en demencia y pérdida visual. Asimismo, se ha descrito la afectación gastrointestinal

Síndrome de Kearns-Sayre

El KSS está causado por deleciones de grandes fragmentos de ADN mitocondrial (ADNmt), resultando en la pérdida de genes involucrados en la ruta de señalización de la fosforilación oxidativa. Las deleciones son heteroplasmáticas

A menudo, la enfermedad se presenta en la infancia con los clásicos síntomas de apoptosis, retinopatía pigmentaria y OEP, seguida de la aparición progresiva de otros síntomas dependiendo de la distribución tisular de la anomalía molecular. Las características más frecuentemente asociadas al síndrome incluyen la sordera bilateral neurosensorial, las afectaciones cardiacas (cardiomiopatía, defectos en la conducción cardiaca), las afectaciones del sistema nervioso central (ataxia cerebelar, disartria, debilidad facial bilateral, déficit intelectual), la miopatía del músculo esquelético, los desórdenes intestinales y endocrinos (pubertad retrasada, hipoparatiroidismo, diabetes) y el fallo renal. La enfermedad progresa lentamente, durante décadas, con la aparición de nuevos síntomas y el empeoramiento de los síntomas previos.

Síndrome de Pearson

Está provocado por deleciones en el ADN mitocondrial, las cuales sirven como criterio diagnóstico. Tales deleciones provocan una deficiencia funcional en la cadena respiratoria. La distribución al azar del ADN mitocondrial durante la división celular provoca la presencia de unas células normales y otras con mutaciones.El síndrome de Pearson se caracteriza por una anemia sideroblástica refractaria, vacuolización de los precursores de la médula ósea y disfunción exocrina del páncreas. Se han descrito aproximadamente 60 casos. Ambos sexos están afectados. Los signos clínicos incluyen anemia macrocítica sideroblástica, en ocasiones asociada con neutropenia profunda o trombocitopenia. La presencia de vacuolización en los progenitores granulares y eritroblásticos, visibles en el mielograma, son signos indicadores de este síndrome. Además de la deficiencia hematológica, los pacientes presentan una disfunción exocrina fibrótica del páncreas, con malabsorción y diarrea, o un defecto en la fosforilación oxidativa que provoca una academia láctica (en ocasiones intermitente) y un incremento en la tasa lactato/piruvato. No hay un tratamiento específico para el síndrome de Pearson.