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Lisosomas

Lisosomas

Un lisosoma son organelos digestivos de la célula animal. Un lisosoma típico tiene alrededor de 50 enzimas hidrolasas líticas diferentes producidas por el RER, las cuales pueden hidrolizar todo tipo de macromoléculas biológicas. Todas estas hidrolasas funcionan a un pH acido alrededor de 4.6 por lo que son hidrolasas acidas. Ese pH se mantiene por una bomba de protones  (ATPasa de H+) en su membrana.
Su principal función es la degradación de muchos materiales que llegan a la célula del medio extracelular, además actúan en los macrófagos y neutrófilos como eliminadores de detritos y microorganismos peligrosos

Capacidad digestiva de los lisosomas

Las enzimas lisosomales pueden ejercer su capacidad digestiva extracelularmente; para ello, las hidrolasas ácidas deben ser excretadas por exocitosis y degradar algunos componentes extracelulares. De esta forma su acción hidrolítica interviene en el recambio de las matrices
extracelulares, la reabsorción y formación del tejido óseo, en el proceso de fecundación del óvulo, durante determinadas etapas de la morfogénesis en las que hay invasión celular, etc.
En condiciones normales, las hidrolasas ácidas hidrolizan las macromoléculas, liberando los componentes que las conforman, los productos liberados pueden ser transportados al citoplasma a través de la membrana lisosomal. Las macromoléculas que no son catabolizadas o los productos
que no son transportados a través de la membrana, se van depositando en la vesícula hasta producir un lisosoma que no es capaz de digerir más compuestos; de esta manera se forman las vesículas residuales. También se puede observar un acúmulo intralisosomal en condiciones patológicas en las que haya una ausencia en la actividad de una hidrolasa ácida. Tales condiciones
se presentan en aquellos pacientes que presentan alteraciones congénitas debido a mutaciones en genes que codifican para alguna de las hidrolasas ácidas, o bien cuando se ha ingerido alguna droga que inhiba la actividad de una o varias de estas enzimas. En ambos casos, los sustratos
que no pueden ser catabolizados se acumularán dentro del lisosoma, causando un almacenamiento anómalo que produce un incremento en el tamaño de los mismos, citotoxicidad, malformaciones, retardo mental y aun la muerte temprana del individuo.







Enzimas lisosomales

En la actualidad se han descrito alrededor de 50 hidrolasas ácidas, entre
las que se encuentran proteasas, glicosidasas, lipasas, nucleasas, fosfatasas
y sulfatasas, además de una serie de proteínas que modulan la acción de
alguna de estas enzimas. Varios tipos de enfoques han permitido entender
cómo los lisosomas llevan a cabo su función:

a) Incorporación de moléculas definidas marcadas radiactivamente
y estudio en diferentes tiempos de los productos de degradación
que se generan y que permanecen dentro de los lisosomas, así
como aquellos que han sido transportados fuera de la vesícula lisosomal.

b) Caracterización de productos originados de la digestión de sustratos
definidos por lisosomas purificados.

c) Caracterización de los sustratos acumulados en lisosomas y de los que
se excretan orina en pacientes con errores innatos del metabolismo
deficientes para alguna enzima lisosomal.

d) Purificación y caracterización de hidrolasas ácidas.

Hidrolasas ácidas involucradas en la digestión de macromoléculas

A.- Glicosidasas: Grupo de enzimas lisosomales involucradas en la degradación de cadenas glicosídicas presentes en: glicoproteínas, esfingolípidos, glucógeno o mucopolisacáridos.

1. Exoglicosidasas                                     2. Endoglicosidasas
α-Glucosidasa                                             Hialuronidasa
β-Glucosidasa                                             Lisozima
β-Xilosidasa                                                 Endo-β-N-acetilglucosaminidasa
α-Galactosidasa                                          Aspartil-glucosaminidasa
β-Galactosidasa
β-Fucosidasa                                   3. Sulfatasas
α-Fucosidasa                                               Aril-sulfatasa A
α-Manosidasa                                             Aril-sulfatasa B
β-Glucuronidasa                                         α-Iduronidato-sulfato-sulfatasa
α-Iduronidasa                                              N-Acetil-α-glucosaminido-sulfato-sulfatasa
N-Acetil-β-hexosaminidasa                      N-Acetil-α-galactosaminido-sulfato-sulfatasa
N-Acetil-α-glucosaminidasa
N- Acetil-α-galactosaminidasa
Neuroaminidasa (sialidasa)
Galactocerebrosidasa


B. Proteasas: Grupo de enzimas lisosomales involucradas en la hidrólisis de cadenas peptídicas.

1. Endopeptidasas                                     3. Carboxipeptidasas
Catepsina B                                                 Catepsina A
Catepsina D                                                 Catepsina IV
Carboxipeptidasa ácida
2. Aminopeptidasas
Catepsina C
Dipeptidilamino-peptidasa II

C. Lipasas: Grupo de enzimas que hidrolizan esfingolípidos, ésteres de ácidos grasos y Fosfoglicéridos.

Galactosilceraminidasa
Esfingomielinasa
Lipasa ácida
Ceraminidasa
Estearasa

D. Fosfatasas: Hidrolizan grupos fosfato presentes en ácidos nucleicos, proteínas, lípidos o carbohidratos.

Fosfatasa ácida
Esfingo-fosfodiesterasa
Fosfolipasas
Exonucleasa ácida
Nucleotidasa ácida

E. Nucleotidasas: Hidrolizan ácidos nucleicos.
Endonucleasas

Desoxirribonucleasa
Ribonucleasa


Autofagia

Una de la función de los lisosomas es el recambio de organelos, llamado autofagia, durante este proceso un organelo se rodea por una doble membrana llamada autofagosoma. La membrana externa se fusiona con el lisosoma y se forma el autolisosoma, en la cual hay degradación de la membrana interna del autofagosoma y su contenido. Una ves terminado este proceso los restos se conoce como cuerpo residual el cual se elimina por exocitosis

Biogénesis de lisosomas

Como ya se ha mencionado, los lisosomas contienen una variedad de hidrolasas ácidas que están separadas de otros componentes citoplásmicos por una membrana. Esta membrana tiene diferentes funciones: la formación de una barrera resistente a la acción de las hidrolasas ácidas, la generación de un milieu intracelular ácido y el transporte selectivo de productos de degradación al citosol. La biogénesis de nuevos lisosomas y la reposición de componentes lisosomales requiere de una sustitución continua de componentes sintetizados de novo. Tanto los componentes solubles como membranales de los lisosomas son sintetizados en el retículo endoplásmico, transportados al aparato de Golgi, segregados de otras proteínas e incorporados a lisosomas en formación

Acidificación de lisosomas

La acidificación de los organelos intracelulares es mediada por una bomba de protones electrogénica, llamada bomba vacuolar de protones, o ATPasa tipo V para H+. Esta bomba transporta en contra de gradiente protones presentes en citosol. La bomba vacuolar de protones es una proteína integral de membrana. La concentración de protones en lisosoma es al menos cien veces mayor que en el citosol. La bomba lisosomal se parece también a otras ATPasas conocidas como ATPasas vacuolares que han sido identificadas en el retículo endoplásmico, aparato de Golgi y endosomas debido a que son responsables de una acidificación progresiva del lumen de los organelos que forman el sistema endomembranal de la célula. Estas ATPasas tienen en común que son inhibidas por bafilomicina A, pero son insensibles a azida de sodio o a DCCC que inhibe la F0F1ATPasa de mitocondria, o a vanadato que inhibe la Na+/K+-ATPasa.


Enfermedades de Lisosomas

Síndrome de hunter

Es una enfermedad en la cual las cadenas largas de moléculas de azúcar (glucosaminoglicanos, antes conocidos como mucopolisacáridos) no se descomponen correctamente y se acumulan en el cuerpo.
El síndrome pertenece al grupo de enfermedades llamadas mucopolisacaridosis (MPS). Específicamente, se conoce como MPS II.
La afección es causada por la falta de la enzima iduronato sulfatasa. Sin esta enzima, las cadenas se acumulan en diversos tejidos del cuerpo causando daño.
Sus síntomas son: Comportamiento agresivo, hiperactividad, deterioro mental con el tiempo, discapacidad intelectual marcada, movimientos corporales torpes
Gaucher
Se trata de una enfermedad autosómica recesiva, en la falta de la enzima glucocerebrosidasa hace que se acumulen sustancias dañinas en el hígado, el bazo, los huesos y la médula ósea. Estas sustancias impiden que células y órganos funcionen apropiadamente.
Existen 3 subtipos de la enfermedad de Gaucher:
La enfermedad tipo 1 es la más común. Involucra enfermedad ósea, anemia, agrandamiento del bazo y conteo bajo de plaquetas (trombocitopenia). El tipo 1 afecta tanto a los niños como a los adultos. Es más común en la población judía asquenazí.
La enfermedad tipo 2 generalmente comienza durante la lactancia con un compromiso neurológico grave. Esta forma puede llevar a una muerte rápida y temprana.
La enfermedad tipo 3 puede causar problemas en el hígado, el bazo y el cerebro. Las personas con este tipo pueden vivir hasta la edad adulta.
El sangrado debido al bajo conteo de plaquetas es el síntoma más común observado en la enfermedad de Gaucher. Otros síntomas pueden incluir: dolor de huesos y fracturas, deterioro cognitivo (deterioro de la capacidad de pensar), fatiga, problemas con las válvulas cardíacas, enfermedad pulmonar (poco común), convulsiones

Salla

La enfermedad por depósito de ácido siálico libre (SSD) o enfermedad de Salla, es un trastorno del almacenamiento lisosomal. Se trata de una enfermedad muy poco frecuente.
La enfermedad está provocada por la deficiencia de un transportador del ácido siálico (llamado sialina) que se localiza en la membrana del lisosoma. Este transportador se encarga de garantizar la salida del ácido siálico libre (ó ácido N-acetilneuramínico) del lisosoma

Sus manifestaciones clínicas son heterogéneas. Las formas más graves se pueden presentar in útero (con hidropesía fetal y ascitis) o al nacimiento (con hipotonía, hepatosplenomegalia asociada con frecuencia a ascitis, cara tosca, malformaciones óseas, graves trastornos motores, déficit intelectual y convulsiones). Las formas graves son letales en la infancia temprana. Los individuos con las formas menos graves sufren hipotonía durante el primer año de vida. La enfermedad puede progresar hasta incluir espasticidad, ataxia, retraso sicomotor y, en ocasiones, rasgos faciales toscos.

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