Lisosomas
Un lisosoma son organelos
digestivos de la célula animal. Un lisosoma típico tiene alrededor de 50
enzimas hidrolasas líticas diferentes producidas por el RER, las cuales pueden
hidrolizar todo tipo de macromoléculas biológicas. Todas estas hidrolasas
funcionan a un pH acido alrededor de 4.6 por lo que son hidrolasas acidas. Ese
pH se mantiene por una bomba de protones
(ATPasa de H+) en su membrana.
Su principal función es la
degradación de muchos materiales que llegan a la célula del medio extracelular,
además actúan en los macrófagos y neutrófilos como eliminadores de detritos y microorganismos
peligrosos
Capacidad digestiva de los lisosomas
Las
enzimas lisosomales pueden ejercer su capacidad digestiva extracelularmente;
para ello, las hidrolasas ácidas deben ser excretadas por exocitosis y degradar
algunos componentes extracelulares. De esta forma su acción hidrolítica
interviene en el recambio de las matrices
extracelulares,
la reabsorción y formación del tejido óseo, en el proceso de fecundación del
óvulo, durante determinadas etapas de la morfogénesis en las que hay invasión
celular, etc.
En
condiciones normales, las hidrolasas ácidas hidrolizan las macromoléculas,
liberando los componentes que las conforman, los productos liberados pueden ser
transportados al citoplasma a través de la membrana lisosomal. Las
macromoléculas que no son catabolizadas o los productos
que
no son transportados a través de la membrana, se van depositando en la vesícula
hasta producir un lisosoma que no es capaz de digerir más compuestos; de esta
manera se forman las vesículas residuales. También se puede observar un acúmulo
intralisosomal en condiciones patológicas en las que haya una ausencia en la
actividad de una hidrolasa ácida. Tales condiciones
se
presentan en aquellos pacientes que presentan alteraciones congénitas debido a
mutaciones en genes que codifican para alguna de las hidrolasas ácidas, o bien
cuando se ha ingerido alguna droga que inhiba la actividad de una o varias de
estas enzimas. En ambos casos, los sustratos
que
no pueden ser catabolizados se acumularán dentro del lisosoma, causando un
almacenamiento anómalo que produce un incremento en el tamaño de los mismos,
citotoxicidad, malformaciones, retardo mental y aun la muerte temprana del
individuo.
Enzimas lisosomales
En
la actualidad se han descrito alrededor de 50 hidrolasas ácidas, entre
las
que se encuentran proteasas, glicosidasas, lipasas, nucleasas, fosfatasas
y
sulfatasas, además de una serie de proteínas que modulan la acción de
alguna
de estas enzimas. Varios tipos de enfoques han permitido entender
cómo
los lisosomas llevan a cabo su función:
a) Incorporación de moléculas
definidas marcadas radiactivamente
y
estudio en diferentes tiempos de los productos de degradación
que
se generan y que permanecen dentro de los lisosomas, así
como
aquellos que han sido transportados fuera de la vesícula lisosomal.
b) Caracterización de productos
originados de la digestión de sustratos
definidos
por lisosomas purificados.
c) Caracterización de los sustratos
acumulados en lisosomas y de los que
se
excretan orina en pacientes con errores innatos del metabolismo
deficientes
para alguna enzima lisosomal.
d) Purificación y caracterización de
hidrolasas ácidas.
Hidrolasas
ácidas involucradas en la digestión de macromoléculas
A.-
Glicosidasas: Grupo de enzimas lisosomales involucradas en la degradación de
cadenas glicosídicas presentes en: glicoproteínas, esfingolípidos, glucógeno o
mucopolisacáridos.
1.
Exoglicosidasas
2. Endoglicosidasas
α-Glucosidasa
Hialuronidasa
β-Glucosidasa Lisozima
β-Xilosidasa Endo-β-N-acetilglucosaminidasa
α-Galactosidasa Aspartil-glucosaminidasa
β-Galactosidasa
β-Fucosidasa 3.
Sulfatasas
α-Fucosidasa Aril-sulfatasa
A
α-Manosidasa Aril-sulfatasa
B
β-Glucuronidasa α-Iduronidato-sulfato-sulfatasa
α-Iduronidasa N-Acetil-α-glucosaminido-sulfato-sulfatasa
N-Acetil-β-hexosaminidasa N-Acetil-α-galactosaminido-sulfato-sulfatasa
N-Acetil-α-glucosaminidasa
N- Acetil-α-galactosaminidasa
Neuroaminidasa (sialidasa)
Galactocerebrosidasa
B.
Proteasas: Grupo de enzimas lisosomales involucradas en la hidrólisis de
cadenas peptídicas.
1.
Endopeptidasas 3.
Carboxipeptidasas
Catepsina B Catepsina
A
Catepsina D Catepsina
IV
Carboxipeptidasa
ácida
2.
Aminopeptidasas
Catepsina C
Dipeptidilamino-peptidasa II
C.
Lipasas: Grupo de enzimas que hidrolizan esfingolípidos, ésteres de ácidos
grasos y Fosfoglicéridos.
Galactosilceraminidasa
Esfingomielinasa
Lipasa ácida
Ceraminidasa
Estearasa
D.
Fosfatasas: Hidrolizan grupos fosfato presentes en ácidos nucleicos, proteínas,
lípidos o carbohidratos.
Fosfatasa ácida
Esfingo-fosfodiesterasa
Fosfolipasas
Exonucleasa ácida
Nucleotidasa ácida
E.
Nucleotidasas: Hidrolizan ácidos nucleicos.
Endonucleasas
Desoxirribonucleasa
Ribonucleasa
Autofagia
Una de la función de los
lisosomas es el recambio de organelos, llamado autofagia, durante este proceso
un organelo se rodea por una doble membrana llamada autofagosoma. La membrana
externa se fusiona con el lisosoma y se forma el autolisosoma, en la cual hay
degradación de la membrana interna del autofagosoma y su contenido. Una ves
terminado este proceso los restos se conoce como cuerpo residual el cual se
elimina por exocitosis
Biogénesis de lisosomas
Como
ya se ha mencionado, los lisosomas contienen una variedad de hidrolasas ácidas
que están separadas de otros componentes citoplásmicos por una membrana. Esta
membrana tiene diferentes funciones: la formación de una barrera resistente a
la acción de las hidrolasas ácidas, la generación de un milieu intracelular
ácido y el transporte selectivo de productos de degradación al citosol. La
biogénesis de nuevos lisosomas y la reposición de componentes lisosomales
requiere de una sustitución continua de componentes sintetizados de novo.
Tanto los componentes solubles como membranales de los lisosomas son sintetizados
en el retículo endoplásmico, transportados al aparato de Golgi, segregados de
otras proteínas e incorporados a lisosomas en formación
Acidificación de lisosomas
La acidificación de los organelos intracelulares
es mediada por una bomba de protones electrogénica, llamada bomba vacuolar de
protones, o ATPasa tipo V para H+. Esta bomba transporta en contra de gradiente
protones presentes en citosol. La bomba vacuolar de protones es una proteína integral
de membrana. La concentración de protones en lisosoma es al menos cien veces
mayor que en el citosol. La bomba lisosomal se parece también a otras ATPasas
conocidas como ATPasas vacuolares que han sido identificadas en el retículo
endoplásmico, aparato de Golgi y endosomas debido a que son responsables de una
acidificación progresiva del lumen de los organelos que forman el sistema
endomembranal de la célula. Estas ATPasas tienen en común que son inhibidas por
bafilomicina A, pero son insensibles a azida de sodio o a DCCC que inhibe la
F0F1ATPasa de mitocondria, o a vanadato que inhibe la Na+/K+-ATPasa.
Enfermedades de Lisosomas
Síndrome de hunter
Es una enfermedad en la cual
las cadenas largas de moléculas de azúcar (glucosaminoglicanos, antes conocidos
como mucopolisacáridos) no se descomponen correctamente y se acumulan en el
cuerpo.
El síndrome pertenece al grupo
de enfermedades llamadas mucopolisacaridosis (MPS). Específicamente, se conoce
como MPS II.
La afección es causada por la
falta de la enzima iduronato sulfatasa. Sin esta enzima, las cadenas se
acumulan en diversos tejidos del cuerpo causando daño.
Sus síntomas son: Comportamiento
agresivo, hiperactividad, deterioro mental con el tiempo, discapacidad
intelectual marcada, movimientos corporales torpes
Gaucher
Se trata de una enfermedad
autosómica recesiva, en la falta de la enzima glucocerebrosidasa hace que se
acumulen sustancias dañinas en el hígado, el bazo, los huesos y la médula ósea.
Estas sustancias impiden que células y órganos funcionen apropiadamente.
Existen 3 subtipos de la
enfermedad de Gaucher:
La enfermedad tipo 1 es la más
común. Involucra enfermedad ósea, anemia, agrandamiento del bazo y conteo bajo
de plaquetas (trombocitopenia). El tipo 1 afecta tanto a los niños como a los
adultos. Es más común en la población judía asquenazí.
La enfermedad tipo 2
generalmente comienza durante la lactancia con un compromiso neurológico grave.
Esta forma puede llevar a una muerte rápida y temprana.
La enfermedad tipo 3 puede
causar problemas en el hígado, el bazo y el cerebro. Las personas con este tipo
pueden vivir hasta la edad adulta.
El sangrado debido al bajo
conteo de plaquetas es el síntoma más común observado en la enfermedad de
Gaucher. Otros síntomas pueden incluir: dolor de huesos y fracturas, deterioro
cognitivo (deterioro de la capacidad de pensar), fatiga, problemas con las
válvulas cardíacas, enfermedad pulmonar (poco común), convulsiones
Salla
La enfermedad por depósito de
ácido siálico libre (SSD) o enfermedad de Salla, es un trastorno del
almacenamiento lisosomal. Se trata de una enfermedad muy poco frecuente.
La enfermedad está provocada
por la deficiencia de un transportador del ácido siálico (llamado sialina) que
se localiza en la membrana del lisosoma. Este transportador se encarga de
garantizar la salida del ácido siálico libre (ó ácido N-acetilneuramínico) del
lisosoma
Sus manifestaciones clínicas
son heterogéneas. Las formas más graves se pueden presentar in útero (con
hidropesía fetal y ascitis) o al nacimiento (con hipotonía, hepatosplenomegalia
asociada con frecuencia a ascitis, cara tosca, malformaciones óseas, graves
trastornos motores, déficit intelectual y convulsiones). Las formas graves son
letales en la infancia temprana. Los individuos con las formas menos graves
sufren hipotonía durante el primer año de vida. La enfermedad puede progresar
hasta incluir espasticidad, ataxia, retraso sicomotor y, en ocasiones, rasgos
faciales toscos.
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